丙型肝炎病毒感染和肾脏

概述

丙型肝炎病毒（HCV）是最常见的慢性感染性病毒，全球~万人受影响。HCV是一种单链核糖核酸病毒，属于黄病毒家族，基因呈显著多样性序列，分为6个基因型。急性HCV感染通常无症状或可见流感样表现，而黄疸少见。大约20%被感染者可通过免疫反应成功清除病毒，但仍有80%发生慢性病毒感染、HCVRNA升高并持续存在而导致慢性肝炎。病毒感染20-30年后，患者可能发生肝硬化，这些患者的结局：肝移植、肝细胞癌或死亡。

HCV和慢性肾脏病

HCV也可以引起混合型冷球蛋白综合征，以系统性血管炎为主要表现：紫癜、关节痛、神经病变和肾小球肾炎，占HCV感染者~2%。冷球蛋白性肾小球肾炎一般为免疫复合物介导的增殖性肾小球肾炎，可见肾小球系膜区和内皮免疫复合物沉积，导致细胞过多，基底膜增厚及“双轨”。治疗HCV感染可以缓解大多数冷球蛋白性肾小球肾炎，但快速进展的肾小球肾炎或肾病综合征通常需要先给予免疫抑制以控制严重的临床表现。而其他肾小球疾病，包括纤维样肾小球肾炎、免疫触须样肾小球肾炎、膜性肾病和IgA肾病伴HCV感染，可能是巧合。

就普通人群而言，HCV感染与慢性肾脏病（CKD）的发病率和快速进展的终末期肾病（ESRD）增加有关。其机制为HCV长期慢性感染可促进全身炎症反应、使动脉粥样硬化疾病恶化、胰岛素抵抗，导致免疫复合物产生并沉积于肾脏。

HCV和ESRD

ESRD透析患者HCV感染的患病率不同国家差异较大3-70%。所有透析患者应该筛查HCV，可包括抗体检测和HCVRNA（病毒负荷检测）。检测频率：初次透析、之后1次/6月。一旦发现HCV抗体，应该马上检测HCVRNA病毒负荷以评估其是否存在活动性感染。透析患者HCV感染死亡风险较未感染者增加15–34%。近期1项研究分析显示，HCV感染与高住院风险、更多的输血和生活质量下降有关。HCV感染的风险持续至肾移植后，HCV与急性排斥反应增加、新发糖尿病、移植肾小球病和新发肾小球肾炎有关，meta证明与未感染的肾脏移植受者比较，移植肾丢失相关风险增加1.56倍（95%CI1.35–1.80），死亡相关风险增加1.79倍（95%CI1.57–2.03）。

治疗HCV感染

既往HCV感染采用的治疗方案是α-干扰素联合利巴韦林，这个方案大多数患者无法耐受、疗效很差，而且接受HCV治疗的透析患者仅1%。直接抗病毒治疗（DAAS）彻底改变了HCV的管理，使之成为了一种可治愈疾病。常规方法是使用2或多个DAA类靶向病毒复制抑制药物8-24周，这足以在绝大多数(95%)患者中实现治愈，定义为12周持续病毒学应答(SVR12)。“泛基因型”疗法能有效治疗所有病毒基因型HCV感染，最近也获得美国FDA批准。即使一线DAAs治疗失败的少数患者也可以联合更新、更有效的药物重启治疗。

近期不仅欧洲肝脏研究协会发表了临床实践指南，美国肝病研究协会和美国传染病学会也在HCVguidelines.org上发表了HCV治疗的联合指南，这些指南为医生提供了非常有价值的资源。

目前晚期CKD或ESRD患者推荐的治疗药物是elbasvir和grazoprevir，用于治疗基因型1或4感染者；或glecaprevir和pibrentasvir用于所有基因型HCV感染者；其联合用药的安全性和有效性已在ESRD患者的临床试验中进行了研究。Sofosbuvir是一种常用于治疗HCV的NS5B聚合酶抑制剂，在eGFR30mL/min/1.73m2的患者中被禁用、未获批准。但也有超说明书使用将sofosbuvir用于晚期肾衰竭的报告。近期1篇meta分析汇总了晚期肾衰竭患者DAA的使用，证明基于sofosbuvir的治疗方案具有良好的病毒学应答和安全性。Sofosbuvir可在肝病专家的指导下，超说明书用于失代偿肝硬化患者的HCV治疗。

DAA治疗期间乙型肝炎病毒（HBV）感染再激活的风险主要见于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性患者。符合HBV抗病毒治疗标准的HbsAg阳性患者，应该在开始HCV治疗之前进行抗病毒治疗。如果不符合HBV抗病毒治疗标准，应该在DAA治疗后3个月每月监测HBVDNA水平，因为HCV治疗可能有引起HBV感染再激活的风险。孤立性HBV核心抗体阳性的患者，HBV再激活的风险非常低，但应该监测肝功能以便及时评估HbsAg和HBV脱氧核糖核酸（DNA）水平。

等待肾移植者丙肝治疗的时机

越来愈多的数据表明DAAs安全有效，没有增加肾移植后急性排斥反应的风险，因此，等待移植时间的长短会影响HCV治疗时机（Figure1）。全世界某些国家和地区会把HCV感染者从器官捐赠名单中剔除，如美国，感染HCV受者仅接受感染HCV供者器官，具有戏剧性的是这些患者等待肾移植的时间往往很短。美国由于阿片类药物流行，感染HCV的供者往往更年轻，不太可能同时患有其他疾病；但欧洲大部分地区，毒品成瘾供者只占供者总数的一小部分，因此ESRD-HCV感染者应该积极治疗。美国已经开始积极探索，将HCV感染的肾脏植入HCV未感染的受者，随后立即给予DAA治疗以预防HCV感染的传播，为的是增加肾脏供者群体，减少丢弃原本健康的HCV感染的供肾。截至目前，已经成功开展20例。

结论

HCV常见于透析前CKD、ESRD和肾移植患者，并影响其临床预后。感染HCV的所有基因型目前可以使用DAAs8-24周治愈，整个治疗过程患者具有良好的耐受性，所有透析患者都可以选择直接的治疗方案。当然还需要更多的证据，证实DAA治疗对CKD、ESRD和肾移植患者预后的影响。

参考文献