丙肝新药DAAs目标靶点清除病毒 丙型肝炎可导致肝硬化、肝细胞癌，常并发肝脏以外的损害，尚无疫苗预防，及时抗病毒治疗是改善预后的关键。自年起，针对HCV的直接抗病毒药物（DAAs）逐渐上市，通过直接作用HCV的目标靶点清除病毒，开创了慢性丙型肝炎（CHC）治疗的新时代。 经DAAs抗HCV治疗取得SVR后患者肝功能及其他指标如MELD评分有明显改善，丙型肝炎相关不良事件及肝外表现发生率均降低，复发率低，患者总体生存率得到提高。但随着DAAs应用越来越广泛，也渐露一些问题，值得重视及思考。比如耐药 丙肝新药DAAs耐药 HCV是一种单股正链的RNA病毒，由于HCVRNA聚合酶的低保真性，病毒基因组的错配率非常高，加上病毒复制生成的速度较快，导致HCV在患者体内形成遗传上不同却又密切相近的一群复杂HCV群体，称之为"准种"。其中一些准种突变就发生在药物作用的靶基因上，而其中某些特定的突变就会引起DAAs的敏感性下降，称为RAVs。有些RAVs在接受DAAs治疗前就已存在。此外，在接受DAAs治疗的过程中，由于药物的选择压力，也可促使病毒产生新的对抗该药物的耐药相关突变。 为什么会引起丙肝新药DAAs耐药？ 据相关研究报道，约1%~15%患者经DAAs治疗会发生病毒学应答失败，并发现与耐药相关突变有关，耐药相关突变是某些突变刚好发生在药物作用的靶基因上，导致DAAs敏感性下降。 也有些耐药相关突变在接受DAAs治疗前就已存在，另外在接受DAAs治疗过程中，由于药物的选择压力，也可促使病毒产生新的耐药突变。 不同类的DAAs耐药特征不同，总体来说，PIs耐药屏障低并存在广泛交叉耐药，第一代NS5A抑制剂耐药屏障较低，第二代NS5A相对有所改善，sofosbuvir具有极高耐药屏障，极少发现有病毒学突破。 有研究发现，NS3/4A抑制剂发生耐药后耐药相关突变消失最快，NS5A抑制剂消失最慢。另外，不同GT及亚型间的基因耐药屏障也不尽相同，从而疗效也存在差异。 规范化抗HCV治疗是减少DAAs耐药发生的前提和基础，对于已发生耐药的人群，再治疗方案的选择、疗程和治疗时间点值得
