刘军连工作室 https://m.39.net/baidianfeng/a_9375234.html 乙肝病毒属于一种嗜肝非细胞病变DNA病毒，它也一直是导致LC和HCC的主要原因之一。自从发现乙肝病毒开始，科学家对这种DNA病毒进行了大量研究，包括对HBVcccDNA深入探索。cccDNA，也称共价闭合环状DNA，其组装成含有组蛋白的病毒微染色体，作为病毒mRNA的模板，受preC/C、S1、S2和X启动子的调控。
乙肝新药开发之RLR激动剂，新机制探索之路，代表药物SB
一、研究先天免疫是开发乙肝新药方向之一
至少到目前为止，在HBV领域药物开发过程中，乙肝病毒的cccDNA都暂时是难以逾越的，cccDNA的持续存在是消除慢性HBV感染的主要障碍。而且这种DNA病毒还对抗病毒药物不敏感，容易导致抗病毒药物中断后，乙肝病毒出现反弹和抗药性。
通过长期科普，我们已经知道了研发乙肝创新药物需要结合乙肝病毒-宿主之间的相互作用，这或许是科学家认为实现控制HBV的一种可行方法。例如，急性HBV感染结果取决于特异性宿主免疫反应的强弱，细胞介导的免疫反应在急性HBV感染期间的清除乙肝病毒过程中起到主要作用。
但是，由于慢性HBV感染者通常无法产生足够效力的HBV特异性免疫反应，虽然，适应性免疫在控制HBV感染方向的主要作用已有全球许多科学家认可，但先天免疫反应在这方向的影响程度，科学家还无法完全阐明其贡献。例如，全球正有一些在研的靶向先天免疫途径新药，也主要基于上述机理研发的。
二、触发先天免疫：RIG-I样受体（RLR）
全球已经做了许多乙肝病毒和TLR之间相互作用的研究，今天谈谈视黄酸诱导基因I激活剂。昨天谈过PRR激动剂最常见的是TLR、RLR和NOD样受体，而RLR正是指视黄酸诱导基因I激活剂。它是一种胞质内PAMP受体，通过和双链病毒RNA的相互作用而激活。一旦被激活，它的信号就会被转导，决定转录因子，比如核因子和干扰素调节因子3的激活，从而导致随后产生具有抗病毒活性的细胞因子。
通常我们也将其称为视黄酸诱导基因-I(RIG-I)，科学家发现，RIG-I的激活方式似乎也能够识别乙肝病毒的pgRNA中的epsilon衣壳化信号，从而产生III型干扰素。此外，RIG-I还被发现在抑制pgRNA的epsilon茎环与HBV聚合酶的相互作用，从而起到抑制乙肝病毒复制作用。我们可以将RIG-I样受体（RLR）这个方向，理解成为基于模式识别受体（PRR）激动剂之一，来开发乙肝在研新药物，就和基于TLR相似，TLR和RLR都是PRR激动剂细分出来的，它们对感知入侵的病毒和启动先天免疫反应，都被发现很有意义。
RLR可以感知细胞质中的病毒RNA，并在识别丙肝病毒（HCV）RNA中，被发现发挥着重要作用。科学家发现，和HCV不同，HBV基因组是在核衣壳中复制，可能会逃避RLR的检测。全球已有研究发现，外周免疫细胞、肝脏免疫细胞以及肝细胞中的TLR表达在慢性HBV感染期间发生变化，并伴随着TLR功能受损。
同时，TLR介导的先天免疫反应，是已经被科学家证明，在肝细胞和动物模型研究中能够抑制HBV复制。随着对TLR激动剂的更多探索，总体来看，科学家认为应用TLR激动剂来刺激先天免疫反应，可能会进一步提高组合策略对肝炎病毒感染的免疫作用。
三、早期基于RLR的研究药物
以美国SpringBankPharmaceuticals研发的先天免疫激动剂SB(Inarigivir)为例，它就是一种RIG-I与核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2激活剂。其在早期动物模型研究中，研究人员使用SB后，再使用了恩替卡韦（ETV），显示出更强效的抑制病毒作用。该研究药物，最后在2期临床研究中，发生了严重不良事件（主要为肝脏毒反应）导致终止后续开发。
小番健康结语：寄希望于激活先天免疫来开发乙肝新药，RIG-I样受体（RLR）激动剂：SB是初期基于该药物靶点比较有代表性候选药物，虽然，年初其因安全性问题导致研究终止，但其科研数据对后续基于该靶点在研药物是有帮助的，该方向依然值得科学家探索改进（具体：SB在CATALYST2b期试验中，1名发生肝衰竭而终止实验药物临床研究）。
