编者按 直接抗病毒药物（DAA）的研发及应用于临床是丙型肝炎治疗史上的重大标志性事件，自应用以来得到了全球大部分地区的迅速推广。欧洲学者较早开始使用DAA治疗探索，不仅拥有全口服DAA方案，而且已获得优化的泛基因型方案，积累了丰富的实战经验。 为此，本期“丙肝大咖谈”特别邀请欧洲肝脏研究学会（EASL）前秘书长、来自法国巴黎东区大学、HenriMondor医院的Jean-MichelPawlotsky教授，请他从欧洲视角，分享丙型肝炎临床治疗策略、介绍EASL指南推荐，并结合中国当前的可及DAA，为现阶段我国慢性丙型肝炎患者的个体化治疗出谋划策，以期共同推进全球消除HCV进程。 Jean-MichelPawlotsky EASL前秘书长、法国巴黎东区大学 采访中，Pawlotsky教授首先回顾了DAA在欧洲抗HCV治疗中的发展历程。率先在欧洲上市的DDA是第一代蛋白酶抑制剂--telaprevir和boceprevir，需与干扰素和利巴韦林（RBV）联合应用，不良反应较多。 随后，新一代DAA的到来使无干扰素治疗方案成为可能，相继上市索磷布韦+来迪派韦联合利巴韦林方案与奥比帕利+达塞布韦钠（3D）方案，“这些方案的疗效较好且安全性及耐受性良好，改变了人们对DAA的最初印象。” 年起，欧洲不再使用含聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）方案。但仍有一部分患者继续接受联合利巴韦林治疗，以预防病毒耐药所致的治疗失败。 目前，欧洲已可获得泛基因型方案，如glecaprevir/pibrentasvir。“下一代的蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂会使我们摆脱利巴韦林，实现一种泛基因型方案治疗所有丙型肝炎患者的愿景。” 立足当前，如何为丙型肝炎患者选择治疗方案？ “当前，几乎每位HCV感染者都有适合的治疗方案可选，但具体到国家或地区时，还需要考虑DAA可及性差异。”例如，欧洲可选DAA方案较多，法国无干扰素抗病毒方案已纳入医疗保险报销范围，HCV感染者普遍可获得治疗。而在中国，DAA上市较晚，可选方案有限，现有DAA+PEG-IFN/RBV方案、DAA+RBV方案，以及全口服DAA方案。 至于如何量体裁衣，为中国现阶段丙型肝炎患者提供个体化治疗方案？Pawlotsky教授认为，EASL指南已不再推荐联合PEG-IFN/RBV方案（表1），而中国已获批的方案，3D方案治疗基因1b型患者的SVR12率近%（图1），所以这部分患者已经可以实现无干扰素、无利巴韦林的全口服DAA治疗。 另据Pawlotsky教授介绍，达拉他韦+阿舒瑞韦这一全口服DAA方案未获得欧洲上市批准，该方案对于存在基线RAS的患者获得持续病毒学应答（SVR）的可能性较低，且该方案的治疗失败案例较多。 表1.欧洲1b型患者治疗推荐[1-2] 图1.ONYX-III研究结果[3-4] DAA时代，丙型肝炎以清除HCV、获得治愈为目标，这些新兴DAA方案较既往PEG-IFN/RBV方案的疗效更高、安全性更好，这就意味着如果能够给予患者合适的DAA方案，则很可能会实现SVR。那么又该如何把握呢？Pawlotsky教授认为，DAA治疗的关键是在初始治疗即尝试优化治疗，因为初始治疗失败后，患者将更难以获得SVR，而新一代DAA方案可最大程度地优化治疗应答、提高治疗效果。 用药前，是否需要常规检测基线RAS？ Pawlotsky教授在耐药研究领域颇有建树，他指出，目前观察到的基线耐药相关变异（RAS）问题主要是针对NS5A抑制剂，即存在基线NS5ARAS会降低某些DAA方案的疗效，增加治疗失败风险。 EASL指南并不推荐治疗前常规检测基线RAS情况[1]。RAS检测在全球多数地区尚不能进行，所以如果必须进行检测，则会限制DAA治疗的可及性。优化治疗是解决耐药问题的一剂良方，即首选不受基线RAS影响的治疗方案。例如，无利巴韦林的3D方案治疗基因1b型患者，其疗效不受NS5ARAS影响（图2）。“RAS检测并非随时可获得，所以告知医生们RAS状态不可知情况下的应对策略是非常必要的，而无需强求RAS检测。” “在中国获批的两种全口服方案中，我们有较多的3D方案治疗经验可以与大家分享”，3D方案被广泛用于治疗欧洲的基因1型患者，即联合利巴韦林治疗1a型患者，无利巴韦林治疗基因1b型患者，持续优化治疗可获得非常好的结局。达拉他韦+阿舒瑞韦方案并未获得欧洲上市批准，其在基因1型患者中的治疗失败率较高，特别是在有基线NS5ARAS的患者。 *本研究纳入了在2个III期临床试验（PEARL-II研究和TURUQOISE-III研究，治疗方案均为3D方案治疗12周）中进行基线NS5ARAS检测的例HCV1b型患者，分析基线NS5ARAS对应答的影响。 图2.3D方案治疗1b型患者不受基线NS5ARAS影响[5] 哪些因素可致治疗失败，如何规避？ 抗病毒治疗失败是多个危险因素所致，每个因素会增强其他因素对治疗的影响，主要原因在于患者的个体特征。总体而言，合并肝硬化、既往治疗无应答和预存基线RAS的患者更可能治疗失败。 “最好的规避措施是把握第一选择，在初始治疗即开始优化治疗”，考虑所有影响因素，如患者的HCV基因型/亚型、肝病严重程度、既往治疗史、伴随疾病、药物相互作用等，为患者选择合适的高效DAA方案和治疗疗程，如此可获得较高SVR率。 在展望消除丙型肝炎的前景时，Pawlotsky教授指出，“目前抗HCV治疗的技术难题已经解决，新的挑战将是患者的关爱和如何实现消除丙型肝炎”。世界卫生组织（WHO）提出年消除病毒性肝炎作为公共威胁的目标是非常明智的举措，但能否实现取决于各个国家和政府出台的相应政策，“每个国家都需要政府制定HCV消除计划，欧洲的一些国家已有相应政策，希望中国及亚洲其他国家也是如此。” 泛基因型方案将扮演什么样的角色？ Pawlotsky教授认为，在消除HCV目标面前，新兴的优化泛基因型方案将带来两大获益，即进一步提供无利巴韦林治疗和简化治疗方案。简化治疗对改善治疗可及性非常重要，更易筛选出合适患者并给予相应治疗，具有较好的患者依从性。 在欧洲，目前已有三种泛基因型方案获批，其中包含glecaprevir/pibrentasvir方案，EASL将于今年（年）二月发布包括这些泛基因型方案在内的新指南，“希望将来我们能够应用无利巴韦林方案治疗绝大多数患者，简化治疗，使更多患者获得治愈可能。” 参考文献： [1]EASLRe
