微信客服求职招聘微信群 http://www.gdgoran.org/fengshang/chaoliu/1294.html 摘要 肝脏活组织检查是肝纤维化诊断和分期的最敏感和特异的方法，但因其有创性及局限性，近年来肝纤维化无创评估方法受到临床的广泛应用。其中瞬时弹性成像技术（Transientelastography，TE）在病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等各种病因的慢性肝病中的诊断效能已得到广泛验证，其对肝纤维化、尤其是肝硬化的诊断效能较好，已逐渐被写入一些国家临床指南。然而，TE对肝纤维化的诊断效能受相关因素，如转氨酶、胆红素、肝脏炎症、脂肪变性等的影响。本文就TE在肝纤维化中的研究进展及影响因素作一综述。 瞬时弹性成像；肝纤维化；无创诊断 中图分类号：R Progressoftransientelastographyinnon-invasivediagnosisofliverfibrosis LUOWenping,MAHong,WANGYu.(LiverResearchCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing,China.） Liverbiopsyhasbeenusedasthemostsensitiveandspecificmethodforthediagnosisandstagingofliverfibrosis.However,duetoitsinvasivenessandlimitations,thenon-invasiveevaluationmethodofliverfibrosishasbeenextensivelydevelopedinrecentyears.ThediagnosticefficacyofTransientElastography(TE)inchronicliverdiseasesofvariousetiologies,suchasviralhepatitis,nonalcoholicfattyliverdisease,alcholicliverdisease,autoimmuneliverdisease,hasbeenwidelyverified.Thus,TEhasbeenincorporatedintoclinicalpracticeguidelinesinmanycountries.However,itsdiagnosticperformanceisaffectedbycertainfactors,includingtransaminase,bilirubin,liverinflammation,steatosis.ThisarticleaimstodescribetherecentprogressandinfluencingfactorsofTEinliverfibrosis. transientelastography;liverfibrosis;non-invasivediagnosis 各种病因的慢性肝病（CLD）均可导致肝纤维化，最终发展为肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。肝纤维化程度的准确评估对于早期诊治、延缓疾病进展及改善预后具有重要的临床意义。目前肝活检是肝纤维化无创诊断的“金标准”。然而，因为肝活检的有创性，可能引起疼痛、出血、感染、甚至死亡等风险，花费较高、患者接受度低，取样误差及判读误差，难以连续动态评估肝纤维化程度等，使肝活检的应用受到限制。 近年来无创肝纤维化诊断方法不断出现，包括血清学指标，如FibroTest、APRI等，及影像学指标，如瞬时弹性成像（Transientelastography,TE）、声脉冲辐射力成像（acousticradiationforceimpulse,ARFI）、磁共振弹性成像（MagneticResonanceElastograpy,MRE）等。其中，TE-FibroScan是应用剪切波技术测量肝脏的硬度值，从而对肝纤维化进行定量评估。其对肝纤维化无创诊断效能已在多种慢性肝病病因中得以验证，已被广泛应用于临床。 1.FibroScan对肝纤维化的诊断效能 1.1FibroScan对慢性病毒性肝炎的诊断效能 1.1.1慢性丙型肝炎（chronichepatitisC,CHC） 研究者最先在CHC患者中验证FibroScan对肝纤维化的诊断效能。ArenaU等[1]用FibroScan检测例HCV患者，以肝脏病理METAVIR评分为金标准，分别以7.8kPa、10.8kPa、14.8kPa为诊断界值，TE诊断纤维化≥F2、F3和F4的受试者工作曲线下面积（areaunderthereceiveroperatingcharacteristicscurve,AUROC）分别为0.91、0.99和0.98，其对应的敏感性分别为83%、91%、94%，特异性分别为82%、94%、92%。 以上结果显示FibroScan是评估CHC患者肝纤维化的简单而有效的方法，是一种高效的肝硬化早期检测工具，并已被写入临床指南。年AGA发布的“弹性成像评估肝纤维化”的指南中提出，诊断CHC肝硬化的界值为12.5kPa[2]。 在与其他无创诊断方法的诊断效能进行比较时，FibroScan诊断≥F2、F4的效能优于Fib-4、APRI、ELFG等血清学指标，与Fibrometer、Fibrotest、Hepascore相似[3]。二维剪切波弹性成像（2-DimensionalShear-WaveElastography,2D-SWE）诊断≥F2、F3和F4时比FibroScan的AUROC分别增加4.2％、1.4％和1.4％，差异均有统计学意义[4]。FibroScan、ARFI诊断≥F2、≥F3、F4的AUROC分别为0.78和0.86、0.83和0.94、0.80和0.89[5]。ARFI对于显著和严重肝纤维化的诊断效能高于FibroScan，而对肝硬化的诊断方面无差异。总之，FibroScan对CHC患者肝硬化阶段诊断效能较好，优于或者不劣于大多数的无创诊断方法。 美中不足的是，在肝纤维化的相邻阶段可观察到肝弹性值的显著重叠，特别是区分F2与F3期比较困难。因此，可根据多级似然比来获得确证界值和排除界值。我国年关于TE的临床指南提出[6]，LSM≥14.6kPa、≥9.3kPa、≥7.3kPa可分别诊断CHC肝硬化、进展期肝纤维化、显著肝纤维化，LSM9.3kPa、7.3kPa可分别排除肝硬化、进展期肝纤维化。多级似然比可解决单个诊断界值的局限性，更加适用于临床实践。 1.1.2慢性乙型肝炎（chronichepatitisB,CHB） 对CHB患者而言，准确评估肝纤维化程度是确定抗病毒治疗的重要依据，也是对疗效评价的重要指标。QiXL等的包含30余项研究的荟萃分析显示[7]，分别以7.25kPa和12.4kPa为诊断界值，FibroScan诊断≥F2和F4的AUROC分别为0.86、0.92，敏感性分别为0.78、0.84，特异性为0.81、0.87。 FibroScan在CHB患者中检测显著纤维化方面的表现不如肝硬化。关于诊断界值方面，年AGA的指南提出[2]，诊断CHB肝硬化的界值为11kPa；年欧洲肝病学会和拉丁美洲肝病学会(EASL-ALEH)联合制定的肝脏疾病无创诊断指南亦提出[8]，根据ALT正常或2～5倍的升高，分别以9kPa、12kPa作为进展期肝纤维化、肝硬化的诊断界值。 对FibroScan与其他无创诊断方法的诊断效能进行比较时，JiaJD等认为[9]，FibroScan诊断≥F2、F4的AUROC分别为0.82、0.90，而APRI、FIB-4等血清学指标对≥F2和F=4的AUROC均在0.80以下。FibroScan的诊断效能均好于血清学指标。HerrmannE等认为[4]，诊断≥F2、≥F3、F4时，2D-SWE比FibroScan的AUROC分别增加11.2％、5.5％、6.5％，差异均有统计学意义。 LSM假阴性的结果可导致漏诊而延误治疗，假阳性可导致误诊而增加抗病毒治疗成本，因此对于CHB患者，肝纤维化的确证性和排除性诊断对临床实践更有价值。另外，考虑到胆红素、转氨酶等因素会影响TE的诊断准确性，因此我国关于TE的临床共识提出[6]，胆红素异常的检测者，LSM≥29.2kPa、≥17.0kPa分别诊断肝硬化、进展期肝纤维化，LSM9.1kPa、7.8kPa可分别排除肝硬化、进展性肝纤维化；无法确定者等胆红素恢复正常后再次行FibroScan检测。胆红素正常的检测者，LSM≥17.5kPa、≥12.4kPa(AIT2×ULN时为10.6kPa)、LSM≥9.4kPa分别诊断肝硬化、进展性肝纤维化、显著肝纤维化；LSM10.6kPa、7.4kPa排除肝硬化、进展性肝纤维化；LSM为7.4-9.4kPa无法确定者，考虑行肝活检。 转氨酶正常的检测者，LSM≥12.0kPa、≥9.0kPa诊断肝硬化、进展性肝纤维化，LSM9.0kPa、6.0kPa排除肝硬化、进展性肝纤维化，LSM为6.0-9.0kPa者无法确定者，考虑行肝活检。该方法允许大多数CHB患者正确分类为显著纤维化和肝硬化，减少了对肝活检的需要。 1.2FibroScan对非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)的诊断效能 近年来，NAFLD发病率逐年增加，其肝纤维化无创诊断已成为肝脏病学领域研究的新热点。OoiGJ等的Meta分析显示[10]，FibroScan诊断≥F2、≥F3、=F4的SROC分别为0.、0.、0.，敏感性分别为75.8％、82.7%、81.8%，特异性分别为77.3％、72.1%、78.3%。FibroScan对NAFLD患者肝纤维化具有良好的诊断效能。 我国关于TE的临床共识提出[6]，LSM≥9.8kPa者为进展期肝纤维化，LSM为7.9-9.8kPa者需接受肝活检明确肝纤维化阶段；LSM7.9kPa者顶起随访及减重干预。 在与其他无创诊断方法的诊断效能进行比较时，FibroScan具有良好的诊断准确性，优于NFS、ELF等血清学指标[10]。使用MRE或FibroScan诊断≥F1、≥F2、≥F3和=F4的AUROC分别为0.80、0.78，0.89、0.82，0.89、0.88，0.97、0.92[11]。MRE诊断肝纤维化分期≥2和=4的诊断准确率明显高于FibroScan，差异有统计学意义。同时该研究发现，对于各纤维化分期，MRI质子密度脂肪含量测定(MRI-PDFF)测量脂肪变性的准确性要优于Fibroscan得出的CAP值。 然而，另一项针对NAFLD的研究则指出[12]，MRE比FibroScan更准确地诊断轻微肝纤维化，但在诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化方面，MRE和FibroScan无显著差异。 TapperEB等还采用了基于TE的风险分层策略对患者肝纤维化进行准确分期[13]。LSM7.9kPa的患者可排除晚期纤维化，AUROC为0.93，定义为低风险，无需进一步活检或者MRE检查；LSM9.8kPa的患者被定义为高风险，需行MRE或肝活检进一步确定纤维化程度；LSM在7.9kPa-9.8kPa的患者被定义为中等风险，需重复TE检测进一步决定纤维化程度。该风险策略分层具有％的灵敏度和75.5％的特异性，避免了至少45.1％的患者的活检需要，可对患者的纤维化程度进行正确归类。 1.3FibroScan对酒精性肝病（Alcoholicliverdisease,ALD)的诊断效能 FibroScan在ALD患者的肝纤维化诊断方面表现出了较高的准确性。一篇包含14项研究例ALD患者的荟萃分析显示[14]，对于≥F3和=F4，敏感性分别为0.92、0.95，特异性为0.70、0.71，12.5kPa和9.5kPa可用于排除肝硬化及晚期肝纤维化，但不适合作为肝硬化或晚期肝纤维化的确证诊断。年AGA颁布的相关指南提出，诊断ALD肝硬化的界值为12.5kPa。 Thiele人对FibroScan及其他无创方法的诊断效能进行了比较。对名ALD患者的前瞻性研究显示[15]，FibroScan对Ishak评分≥3和≥5的诊断效能均较高，AUROC≥0.92，诊断界值分别为9.6kPa和19.7kPa，与2D-SWE的诊断准确性没有差异。 Thiele等随后对名患者进行的前瞻性研究显示[16]，去除FibroScan检测失败或检测结果不可靠的病例，FibroScan对进展期肝纤维化、显著肝纤维化、肝硬化的AUROC为0.97、0.88、0.97，诊断效能高于ELF、FibroTest、FIB-4等血清学指标。FibroScan与上述血清标记物的联合并未提高其诊断效能。 FibroScan对酒精性肝纤维化及肝硬化的确证诊断的准确性低于其他病因，特异性及阳性预测值较低，可能与长期饮酒致肝脏炎症及门静脉血流增加等有关[14]。碱性磷酸酶及胆红素也是TE的预测因子[16]。因此，对ALD患者进行FibroScan检查时，结果会有一定的差异，因为肝脏内炎症的存在及胆汁的淤积都会影响测量结果准确性。 1.4FibroScan对原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis,PBC）患者的诊断效能 在PBC患者中，FibroScan表现出较高的肝纤维化诊断效能。Fibroscan对肝纤维化阶段≥F1、≥F2、≥F3和=F4的肝硬度诊断阈值分别为7.1kPa、8.8kPa、10.7kPa和16.9kPa，AUROC分别为0.80、0.91、0.95、0.99，敏感性分别为64%、67%、90%、93%，特异性分别为%、%、93%、99%[17]。可见LSM对诊断进展期肝纤维化及肝硬化方面的诊断效能较高。 对FibroScan与其他无创诊断方法的诊断效能进行比较时，TE在诊断显著肝纤维化、严重纤维化或肝硬化方面显著优于APRI、FIB-4、透明质酸、AST/ALT和Mayo评分等[17]。Friedrich-Rust等认为[18]，FibroScan、对比增强MRI对≥F2、≥F3及=F4的AUROC分别为0.73和0.76、0.72和0.67、0.95和0.91。 FibroScan对进展期肝纤维化的诊断效能优于对比增强核磁，而对于显著肝纤维化的效能劣于对比增强核磁，两者可起到相互补充的效果。 1.5FibroScan对原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)的诊断效能 TE对PSC患者的各肝纤维化阶段，尤其是进展期肝纤维化及肝硬化阶段，诊断效能较高。CorpechotC等认为[19]，FibroScan诊断≥F1、≥F2、≥F3和F4的AUROC分别为0.71、0.84、0.93、0.95，界值分别为7.4kPa，8.6kPa，9.6kPa和14.4kPa，敏感性分别为60%、92%、93%、%，特异性分别为86%、89%、83%、88%，能很好的区分严重肝纤维化及非严重肝纤维化，且可重复性较好。 该研究还表明[19]，在检测显著肝纤维化及严重肝纤维化时，FibroScan优于APRI、FIB-4和Mayo风险评分，与HA诊断效能相当；当诊断肝硬化时，FibroScan的诊断效能优于FIB-4和Mayo风险评分，但与HA浓度和APRI评分的效率相似。 1.6FibroScan对自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）的诊断效能国内外学者对TE在AIH患者肝纤维化中的诊断效能进行评估，发现其诊断效能优良。TE与AIH患者肝纤维化分期明显相关，相关系数为0.，分别以10.5kPa和16kPa的诊断界值来诊断晚期肝纤维化及肝硬化，AUROC分别为0.96、0.97，敏感性分别为0.89、0.92,特异性均为1.0[20]。 AIH患者肝脏炎症较重，会影响LSM值，导致假阳性结果。因此，Hartl等人根据患者免疫抑制治疗的时间进行分层，从而评估肝脏炎症对TE的影响[20]。在免疫抑制治疗6月后，TE与肝纤维化分期明显相关，而与组织学炎症无明显相关性，对≥F3及F4均具有极好的诊断效能，AUROC可达1.00，且具有较高的阴性预测值，可用于排除晚期肝纤维化及肝硬化。 但是，因为肝脏组织学炎症的影响，免疫抑制治疗不足3月的AIH患者，LSM检测值与肝脏组织学炎症明显相关，与肝纤维化分期无相关性，导致TE对肝纤维化的诊断效能下降，对严重肝纤维化及肝硬化的AUROC分别为0.80、0.71。另外，AIH患者经免疫抑制治疗后完全生化缓解与LSM的消退密切相关[21]。TE作为AIH患者监测免疫抑制治疗效果及肝纤维化进展或逆转的可靠无创方法，可能会减少将来对肝脏活检的需求，在此类患者的长期随访与疗效评估中有着较好的应用前景。 综上所述，瞬时弹性成像技术在诊断各种慢性肝病(病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎及自身免疫性肝病)所导致的肝纤维化和肝硬化方面有着良好的诊断效果，可作为显著肝纤维化、肝硬化的初筛评估。 2.影响TE测量结果的因素 虽然TE在多种肝病病因所致的肝纤维化中具有良好的诊断价值，但是TE本身存在局限性，如腹水、肋间隙狭窄的患者进行LSM测定可导致检测失败[22]，且影响其准确性的因素较多。在餐后15至45分钟内可观察到LSM的明显增加，并且在分钟内可恢复到基线餐前水平。肝纤维化分期越高，进食所致的LSM的增加越显著，在肝硬化患者中为著[23]。因此建议在禁食分钟后进行TE检查。 BMI可影响TE的检测值的准确度。与具有正常BMI的受试者相比，偏瘦和肥胖受试者均具有更高的LSM值，差异有统计学意义[24]。BMI≥28.0kg/m2和中心性肥胖是中国人LSM不可靠及失败的独立危险因素[25]，但在美国人群中LSM检测可靠与不可靠的BMI的界值为36.65kg/m2[13]，BMI低于36.65kg/m2的患者应用M探头对肝纤维化评估有极好的诊断效能。对肥胖患者，为减少检测失败率，需应用FibroScanXL探头进行测量。 另外，PettaS等认为[26]，高的CAP值可影响TE的诊断效能，并高估肝纤维化程度，使LSM结果假阳性率增加，尤其在较低的纤维化阶段，因为CAP与肥胖直接相关。因此，应始终考虑CAP值的大小，以避免高估弹性值及纤维化分期。 在严重肝炎急性发作时，LSM值明显升高。一项关于CHB患者的研究发现，当ALT水平升高时，肝弹性值可升高1-1.3倍，并且随着ALT水平降至正常，肝弹性值可降低[27]。因此，为避免假阳性结果，可根据转氨酶水平确定不同的LSM界值。另外，肝脏脂肪变性、坏死炎症程度亦可影响TE的检测结果。 一项关于CHC患者的研究表明[28]，脂肪变性、坏死炎症程度及纤维化分期均与LSM独立相关。在相同纤维化分期的患者中，中度-重度脂肪变性（肝脏活检中脂肪变性?20%）的患者平均LSM值显著高于其他患者，假阳性率升高，进而高估肝纤维化分期。 LSM随着肝病进展而逐渐增加，其中肝癌是肝脏硬度值升高的一个重要因素。Feier等[29]对丙肝肝硬化患者进行分析，肝癌组患者LSM检测值的中位数为42kPa，无肝癌组患者为27kPa，两组差异有统计学意义。 该研究认为高LSM值与肝细胞癌的发生相关，并提出LSM＞38.5kPa的丙肝肝硬化患者存在肝癌。另外，肝外胆汁淤积、继发于心功能不全的血管充血、门静脉血栓形成[30]、淋巴系统疾病[31]等均可增加肝硬度并可导致肝纤维化分期的错误判断。因此临床应用时需注意判断患者伴发疾病情况，警惕TE诊断纤维化分期的假阳性结果。 3.FibroTouch对慢性肝病肝纤维化的 诊断效能 FibroTouch是国产肝纤维化诊断仪，其应用二维影像技术引导定位，可有效避开肝脏囊肿、血管等结构，提高了LSM检测的成功率；且该检测仪采用了宽频探头，对于不同年龄BMI的患者无需更换探头，更加方便快捷。 段维佳等[32]对例CHB患者的研究显示，以肝活检为金标准，评价无创诊断方法对纤维化分期≥F1、≥F2、≥F3及F4的诊断价值，FibroTouch的AUROC分别为0.、0.、0.、1.0，诊断截断值分别为9.85kPa、9.85kPa、15.85kPa、17.4kPa；FibroScan的AUROC分别为0.、0.、0.、0.99，诊断截断值分别为7.50kPa、9.15kPa、14.20kPa和16.55kPa。 FibroTouch对CHB患者肝纤维化具有优良的诊断效能，与FibroScan的诊断效能无明显统计学差异。庄小芳等[33]对例CHB患者的研究认为，FibroTouch对≥F2、F4的诊断性能较高，AUROC分别为0.84、0.93，明显优于血清学指标APRI及FIB-4，差异具有统计学意义。亦有相关研究对FibroTouch在PBC患者中的诊断效能进行评估，FibroTouch对各纤维化分期的AUROC均可达0.80以上[34]。 总之，FibroTouch对肝纤维化的诊断效能较高，与FibroScan无明显统计学差异，优于APRI等血清学指标。但其在NAFLD、ALD、PBC/PSC等病因中的肝纤维化诊断效能尚待进一步研究。 4.展望 FibroScan在评估慢性肝病患者肝纤维化方面具有无创、简便、快捷、安全等优势，适合临床广泛应用。我们应结合具体的病因，联合多种无创方法，最大程度的提高诊断的准确度。 FibroTouch是国产的肝纤维化无创诊断仪器，其在慢性肝病肝纤维化中的诊断效能已得到初步评估。目前关于FibroTouch的相关研究较少，还需积累不同性别、年龄、病因、种族及不同肥胖程度的患者资料来进一步完善。 通过多中心、大规模的研究来验证FibroTouch在肝纤维化中的诊断效能，确立各纤维化各期的诊断界值，明确FibroTouch测量结果的影响因素，将有利于FibroTouch在临床上的应用普及。 参考文献： [1]ARENAU,VIZZUTTIF,ABRALDERSJG,etal.ReliabilityoftransientelastographyforthediagnosisofadvancedfibrosisinchronichepatitisC[J].Gut.;57(9):-93. 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