肥胖多喝水 健康常相随 http://www.bdfyy999.com/bdf/jiankangzatan/m/7405.html ▎药明康德/报道 上市新药的巨大成功和影响背后，是诸多研究者和药物开发人员为此付出的卓绝努力。丙肝（HCV）新药就是这样一个例子。丙肝是一种影响全世界3％人口（约1.5亿人）的慢性病毒感染疾病，能导致肝纤维化，肝硬化，和肝细胞癌。由于基因型异质性和耐药性等复杂原因，丙肝的治疗干预潜力很受限。但是目前，现代医学已经改写了丙肝的治疗历史，最近获批上市的新药有望完全治愈丙肝这一顽疾。 年，默沙东（MSD）的一款固定剂量的组合疗法Elb/Gra得到了美国FDA的批准上市。它由两种新化学实体（NCEs）组成，分别为NS5A抑制剂elbasvir和NS3/4a蛋白酶抑制剂grazoprevir。这是近30年来丙肝新药发现和开发的又一重大成就，它能治疗HCV1型和4型成人患者，也能联合利巴韦林（ribavirin）治疗特定的丙肝患者群体。在开发过程中，它也曾获得美国FDA颁发的突破性疗法认定，治疗需要血液透析的终末期肾病兼HCV1型患者，以及慢性HCV4型患者。 ▲出席“化学英雄”颁奖典礼的“elbasvir/grazoprevir”组合研发团队 为了表彰在这一工作做出的贡献，美国化学会（AmericanChemicalSociety）授予Elb/Gra研发团队年度“化学英雄”奖，获奖人包括CraigCoburn，StevenHarper，DariaHazuda，KateHolloway，BinHu（胡斌），NigelLiverton，JohnMcCauley，CraigMcKelvey，MarkMcLaughlin，PeterMeinke，MichaelRudd，VincenzoSumma，FengXu，BinZhong（钟滨），PingZhuang。三名药明康德员工也获此殊荣，据我们所知，这也是中国科学家第一次因为他们在中国参与的发明工作获得美国化学会“化学英雄”奖。 战略为成功基础：用联合疗法攻击丙肝病毒 “作为慢性感染，丙肝可能需要很多年才会导致严重的并发症，有点像定时炸弹一样，”默沙东传染病研究副总裁DariaHazuda博士说。“正确评估每天一次给药所需的生物学特征很重要，因为病毒能以难以想象的速度复制，产生大量突变，对药物产生耐药性，从而影响整体药物缓解率。” ▲默沙东传染病研究副总裁DariaHazuda博士（图片来源：默沙东） 依据先前对丙肝的治疗经验，研究人员很早就猜想组合疗法可能会是丙肝治疗的基石。“当时标准疗法里包括干扰素β，但它会带来很大的副作用，所以我们希望能替代它。”Hazuda博士说。明显的证据表明，首批直接作用抗病毒疗法（directactingantiviraltherapy）面对获得性或天然耐药性突变时，潜在活力有限。默沙东建立了数百个复制子检验（repliconassays），作为转化工具评估候选药物对耐药突变的影响。” 实施“合成创新分子发明” “关于化学策略，当时大多数靶点结构只使用病毒的蛋白酶结构域，但是我们利用全长蛋白质进行计算机模拟研究，并将分析结果作为整个药物研发项目的基础，”grazoprevir研发团队的化学负责人，药物化学专家JohnMcCauley博士回忆说。“我们最初的目标是将蛋白酶抑制剂添加到标准疗法中。在最终带来grazoprevir的项目中，我们需要它具有非凡的体外药效，极好的PK特性和对突变体的良好活性，所以我们必须设立了雄心勃勃的目标来实现差异化。”为此，基于结构的药物设计（晶体学，计算机建模）和新的合成化学路线设计（在默沙东被称为合成创新分子发明，synthesis-inspiredmoleculeinvention）被用于不同的结构空间区域。新颖的设计使得探索新结构成为可能，最终导致grazoprevir的诞生。 ▲Grazoprevir研发团队的化学负责人，药物化学专家JohnMcCauley博士（图片来源：默沙东） NS5A抑制剂项目没有从靶点结构信息中受益，因此合成启发的药物设计发挥了更大的作用。时任默沙东药物化学执行主任的PeterMeinke博士领导了默沙东对外与药明康德的研发合作，他特别提到药明康德在探索的一个结构区域中，由钟滨博士负责设计了系列NS5A抑制剂。这些设计从药物化学的角度来看，成功的可能性并不高，但它一旦成功，就能降低分子的平面性，并有望带来更有效的泛基因型活性分子。当时团队决定继续朝这个方向努力，让数据驱动结果——结果令许多人惊讶，这些化合物表现不凡，这个结构特征也最终出现在elbasvir当中。 ▲提出创新设计的药明康德钟滨博士（图片来源：药明康德） 善用创新 Elb/Gra发现项目是独特的——特别是在药理特性和结构复杂性方面。事实上，药理特性是默沙东蛋白酶小组负责人NigelLiverton博士和药明康德NS5A项目负责人胡斌博士的首要
