本文来源：中华临床感染病杂志,,11(5):-. 直接抗病毒药物(Direct-actingantiviralagents，DAAs)治疗慢性丙型肝炎(ChronichepatitisC，CHC)具有持续病毒学应答(Sustainedvirologicresponse，SVR)率高、疗程短、不良反应发生率低等优点，已广泛用于CHC抗病毒治疗。但是，大部分DAAs经过多种药物代谢酶代谢和不同的药物转运蛋白进行转运，容易与其他药物产生药物相互作用(Drug-druginteractions，DDI)。 DDI是指两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后使用时，在机体因素(药物代谢酶、药物转运蛋白、药物结合蛋白、药物基因多态性等)的参与下，药物因彼此之间交互作用而发生的药动学或(和)药效学的变化，临床表现为药效学增加和(或)不良反应加重，也可表现为药效减弱和(或)不良反应减轻。发生相互作用的两种或多种药物可以不同时共存于机体内，若一种药物对代谢酶或转运蛋白的抑制作用较持久，即使停用此种药物后，机体恢复该酶活性仍需要一定时间。如果在恢复期内使用此酶的底物，也可以产生DDI。 丙型肝炎患者接受DAAs方案抗病毒治疗时，即使存在合并症或潜在的DDI，只要进行合理的监测和处理，仍然能获得较高的SVR率，且不影响安全性。因此，本共识归纳总结中国目前已上市和即将上市的DAAs治疗方案可能出现的DDI相关问题和解决方案，为广大临床医师诊疗决策提供参考意见。 1DAAs代谢途径是DDI的基础 药物经口服后在体内需经过吸收、分布、代谢和排泄四个过程。多种药物同时服用时，若二者具有相同或相似的代谢途径，势必会相互影响，而这些相互作用主要受两方面因素的影响：(1)药物代谢酶：Ⅰ相代谢酶细胞色素(Cytochrome，CYP)、Ⅱ相代谢酶UDP-葡萄糖苷酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferases，UGT)和谷胱甘肽S-转移酶(GlutathioneS-transferase，GST)；(2)药物转运蛋白：有机阴离子转运多肽(Organicaniontransporterpolypeptide，OATP)、P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、有机阳离子转运体(Organiccationtransporter，OCT)和乳腺癌耐药蛋白(Breastcancerresistanceprotein，BCRP)等。 1.1 阿舒瑞韦/达拉他韦(Asunprevir/Daclatasvir) 阿舒瑞韦(mg，2次/d)/达拉他韦(60mg，1次/d)用于治疗基因1b型CHC患者。阿舒瑞韦是第二代NS3/4A蛋白酶抑制剂，通过OATP转运进入肝脏并经过CYP亚组CYP3A4介导氧化代谢，由于其与强效或中效CYP3A抑制剂合并使用时可能增加肝脏相关不良事件的可能性和严重程度，与强效或中效CYP3A诱导剂合并使用时可能会加快阿舒瑞韦代谢，导致其暴露量降低和疗效缺失，与强效OATP1B1抑制剂合用可能导致在肝脏内浓度降低和疗效缺失。因此，服用此药品应禁用克拉霉素等CYP3A抑制剂，卡马西平、利福平、地塞米松等CYP3A诱导剂以及环孢霉素和吉非贝齐等强效OATP1B1抑制剂。阿舒瑞韦也是中效CYP2D6抑制剂，禁止与依赖CYP2D6代谢的药物合并使用，如合用硫利达嗪时，其血浆浓度升高可能导致严重室性心律失常和猝死。 达拉他韦是一种NS5A抑制剂，常与其他类型DAAs联合使用。在肝内经过CYP3A4代谢并经过转运体P-gp和OCT1转运。当达拉他韦与中效CYP3A诱导剂(如地塞米松、利福喷汀等)合用时需调整剂量至90mg/d，与强效CYP3A抑制剂(如克拉霉素和酮康唑等)或抗人类免疫缺陷病毒药物(如阿扎那韦和印地那韦等蛋白酶抑制剂)合用时需减量至30mg/d，禁止与强效CYP3A诱导剂(如卡马西平等)合用。而OCT抑制剂和中/低效P-gp抑制剂对达拉他韦的影响较小。 1.2 奥比帕利/达塞布韦(Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir＋Dasabuvir) 奥比帕利(2片，1次/d)联合达塞布韦(mg，2次/d)用于治疗基因1b型CHC患者，需随餐服用。奥比帕利是NS3/4A抑制剂帕立瑞韦(75mg)、NS5A抑制剂奥比他韦(12.5mg)和CYP3A抑制剂利托那韦(50mg)组成的固定复合制剂。帕立瑞韦和利托那韦主要在肝脏代谢，均是CYP3A4底物，而奥比他韦主要经过酰胺水解代谢。体外实验证明三者均是P-gp转运体的抑制剂，但和地高辛合用时其药物浓度并无明显升高。此外，帕立瑞韦还是OATP1B1、BCRP底物和OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、BCRP、P-gp抑制剂，奥比他韦是CYP3A4、BCRP、P-gp抑制剂，利托那韦是CYP3A4强效抑制剂、BCRP和OATP2B1抑制剂。 达塞布韦主要经CYP2C8代谢，少量经过CYP3A4代谢，可抑制UGT1A1和BCRP。在体外达塞布韦是P-gp的抑制剂，但与P-gp底物地高辛合用时并不能改变地高辛浓度。同时，达塞布韦也是P-gp和BCPR的底物，但抑制这两个转运体对达塞布韦浓度并无影响。 因此，中、强效CYP3A诱导剂和强效CYP2C8诱导剂会降低奥比帕利/达塞布韦作用效能，而强效CYP2C8抑制剂可能会提高达塞布韦药物浓度，并存在QT间期延长的风险。 1.3 索磷布韦联用达拉他韦(Sofosbuvir＋Daclatasvir) 索磷布韦(mg)联用达拉他韦(60mg)用于治疗基因1～6型CHC患者。索磷布韦是一种NS5B抑制剂，其代谢不依赖于CYP酶，而是经P-gp和BCRP转运，对药物转运体P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和OCT1既无抑制作用也无诱导作用。因此肠道P-gp诱导剂(如利福平、利福布汀、卡马西平等)可能会降低索磷布韦的血浆药物浓度而降低疗效，可与达拉他韦联用治疗基因1～6型CHC患者，与达拉他韦联用时也需考虑达拉他韦的DDI。 1.4 达诺瑞韦(Danoprivir) 达诺瑞韦(mg，2次/d)联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林用于治疗基因1型初治非肝硬化CHC患者。达诺瑞韦经CYP3A亚型代谢。CYP3A抑制剂(如酮康唑)或诱导剂(如利福平、利福布汀、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平)会改变其血药浓度。当利托那韦片与达诺瑞韦合用时，其他CYP3A抑制剂对达诺瑞韦血药浓度的增加作用则减弱；但是CYP3A诱导剂有可能降低达诺瑞韦和利托那韦片的血药浓度。达诺瑞韦也是OATP底物，若与OATP抑制剂(如环孢菌素、利福平)和底物(如瑞舒伐他汀)使用可能增加达诺瑞韦的血药浓度。 1.5 艾尔巴韦/格拉瑞韦(Elbasvir/Grazoprevir) 艾尔巴韦/格拉瑞韦是第二代NS3/4A抑制剂格拉瑞韦(mg)和第二代NS5A抑制剂艾尔巴韦(50mg)组成的固定复合制剂，用于治疗基因1型和4型CHC患者。二者均主要经过CPY3A代谢和粪便排泄，是CYP3A4和P-gp的底物以及小肠BCRP的抑制剂。体外实验中，艾尔巴韦能抑制P-gp，但并不能提高地高辛(P-gp底物)的药物浓度。格拉瑞韦还是OATP1B1/3底物和CYP3A4的轻度抑制剂。 因此，艾尔巴韦/格拉瑞韦使用时应禁用OATP1B1/3抑制剂(如环孢霉素等)、强效CYP3A诱导剂(如卡马西平、利福平和依法韦仑等)；与华法林合用时需监测凝血指标。 1.6 索磷布韦/雷迪帕韦(Sofosbuvir/Ledipasvir) 索磷布韦/雷迪帕韦是NS5A抑制剂雷迪帕韦(90mg)和NS5B抑制剂索磷布韦(mg)组成的固定复合制剂，用于治疗基因1、4、5、6型CHC患者。雷迪帕韦的代谢机制尚不明确，但其代谢不依赖于CYP酶，超过98%通过粪便以原型排出，其他少量通过肾脏排出。雷迪帕韦不是CYP和UGT的抑制剂或诱导剂，是P-gp转运蛋白和BCRP的底物和抑制剂，与P-gp或BCRP诱导剂联用可降低雷迪帕韦的浓度。雷迪帕韦的吸收需要pH值为酸性的环境，其溶解度随着pH值的升高而降低，因此H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等抑制胃酸的药物可降低其药物浓度，若需同时服用应至少间隔4h。 1.7 索磷布韦/维帕他韦(Sofosbuvir/Velpatasvir) 索磷布韦/维帕他韦是NS5A抑制剂维帕他韦(mg)和NS5B抑制剂索磷布韦(mg)组成的固定复合制剂，为泛基因型DAAs药物，可用于治疗基因1～6型CHC患者。维帕他韦和索磷布韦均是转运体P-gp和BCRP的底物，体外试验证实维帕他韦还经过肝药酶CYP2B6、CYP2C8、CYP3A4代谢，故服用索磷布韦和维帕他韦时应避免使用肝药酶CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4，以及转运体P-gp的诱导剂。同时，维帕他韦还是P-gp、BCRP、OATP1B1/3和OATP2B1的抑制剂，与这些转运体底物合用可能会引起药物浓度升高。 此外，维帕他韦的溶解度随pH值升高而降低，因此H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等抑制胃酸的药物可降低其药物浓度，若必须使用，同服抗酸药需间隔4h；同服H2受体阻滞剂需间隔12h且每天剂量不超过40mg；同服奥美拉唑时，需提前4h随餐服用索磷布韦和维帕他韦。与胺碘酮合用会发生严重心动过缓，因此严禁胺碘酮与索磷布韦/维帕他韦合用。 1.8 格卡瑞韦/哌仑他韦(Glecaprevir/Pibrentasvir) 格卡瑞韦/哌仑他韦是NS3/4A抑制剂格卡瑞韦(mg)和NS5A抑制剂哌仑他韦(40mg)组成的固定复合制剂，为泛基因型DAAs药物，可用于治疗基因1～6型CHC患者，需随餐服用。二者均90%以上经过胆汁-粪便排泄，格卡瑞韦经过CYP3A4代谢，与卡马西平、利福平等CYP3A诱导剂合用将降低格卡瑞韦和哌仑他韦的药物浓度，而与洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀CYP3A抑制剂合用时可能会引起格卡瑞韦/哌仑他韦药物浓度过高。格卡瑞韦也是OATP1B1/3的底物，与环孢素等OATP1B1/3抑制剂合用时会增加格卡瑞韦/哌仑他韦药物浓度，因此，不建议环孢素用量mg/d。 药物代谢所需的酶类和转运体见表1，临床常见DAAs禁止合用的药物见表2。 表1直接抗病毒药物(DAAs)代谢所需的酶类和转运体 注：横屏或网页版观看效果更佳 DAAs 肝药酶 转运体 参考文献 底物 抑制剂 底物 抑制剂 阿舒瑞韦 CYP3A4 CYP2D6(中)诱导CYP3A(轻) － OATP1B1OATP2B3P-gp [6] 达拉他韦 CYP3A4 诱导CYP3A4(轻) OCT1(少)P-gp BCRPOATP1B1OCT1P-gp [7] 艾尔巴韦 CYP3A4 － － BCRP [8] 格拉瑞韦 CYP3A4 CYP3A4(轻) OATP1B1OATP1B3P-gp BCRP [8] 奥比他韦 － UGT1A1 － － [9] 帕立瑞韦 CYP3A4/5 UGT1A1 BCRPOATP1B1 BRCPOATP1B1/3OATP2B1 [9] 利托那韦 CYP3A4CYP2D6(少) CYP3A4诱导CYP2C19诱导CYP1A － BRCPOATP2B1OCT1(？) [9] 达塞布韦 CYP2C8CYP3A4 UGT1A1 － BCRP [10] 格卡瑞韦 CYP3A4(少)UGT1A1(少) CYP1A2(轻)CYP3A4(轻)UGT1A1(轻) BCRPOATP1B1/3P-gp BCRPOATP1B1/3P-gp [11] 哌仑他韦 － CYP1A2(轻)CYP3A4(轻)UGT1A1(轻) BCRPP-gp BCRPOATP1B1/3P-gp [11] Sof/GS-337 － － Sof:BCRPSof:P-gpGS-337：无 － [12] 雷迪帕韦 － － BCRPP-gp BCRPP-gp [13] 维帕他韦 CYP2B6(少)CYP2C8(少)CYP3A4(少) － BCRPP-gp BCRPOATP1B1/3OATP2B1P-gp [14] 达诺瑞韦 CYP3A4 － OATP － － 伏西瑞韦 CYP1A2CYP2C8CYP3A4(主要) － BCRPOATP1B1/3P-gp BCRPOATP1B1/3P-gp － 注："－"．无相关数据；Sof.索磷布韦；CYP.细胞色素P超家族；UGT.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；OCT.鸟氨酸氨基甲酰转移酶；P-gp.P-糖蛋白；OATP.有机阴离子转运多肽；BCRP.乳腺癌耐药蛋白 表2直接抗病毒药物(DAAs)常见禁止合用药物 注：横屏或网页版观看效果更佳 DAAs CYP3A底物 CYP3A诱导剂 CYP3A抑制剂 CYP2D6底物 OATP1B1底物 OATP1B1抑制剂 p-gp诱导剂 阿舒瑞韦 － 苯妥英钠卡马西平利福平依法韦仑 氟康唑克拉霉素地尔硫卓维拉帕米阿扎那韦 硫利达嗪 － 利福平环孢霉素吉非贝齐 － 达拉他韦 － 苯妥英钠卡马西平利福平依法韦仑 － － － － － 奥比帕利 阿夫唑嗪胺碘酮决奈达隆奎尼丁咪达唑仑阿斯咪唑 米托坦卡马西平苯巴比妥利福平 洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀克拉霉素伊曲康唑 － － － － 索磷布韦 － － － － － － 利福平利福布汀卡马西平莫达非尼 达诺瑞韦 － － － － 瑞舒伐他汀环孢霉素 － － 艾尔巴韦/格拉瑞韦 － 卡马西平利福平 － － － 环孢霉素 － 索磷布韦/雷迪帕韦 － － － － － － 利福平利福布汀卡马西平苯巴比妥 格卡瑞韦/哌仑他韦 － 卡马西平利福平 洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀 － － － － 注："－"．无相关数据；本表不是所有禁用药物完整列表；CYP.细胞色素P超家族；OATP.有机阴离子转运多肽；P-gp.P-糖蛋白 2 常见合并疾病、 常用药物和潜在DDI 根据文献报道，CHC患者合并的常见疾病为糖尿病、高血压、冠心病、胃十二指肠炎和(或)溃疡、慢性乙型肝炎、高脂血症、心律失常和精神疾病。合并常用药物主要为降糖、降压、降脂药物，治疗胃肠疾病、精神疾病药物，核苷(酸)类似物，心律失常药物和免疫抑制剂。艾滋病患者是发生丙型肝炎病毒(HCV)感染的高危人群，因此，DAAs和抗HIV药物的DDI管理也尤为重要，潜在DDI的详细内容见王琴等报道。 3 DDI的管理 DAAs的DDI管理是指对于已经伴有其他疾病，正在服用治疗其他疾病药物的人群，或者必须尽快使用治疗其他疾病药物的人群而言；对于没有使用治疗其他疾病药物的人群，不存在DDI。如果已经在应用治疗其他疾病的药物，且该药物与将要应用的DAAs之间有明确的DDI，可在专科医师指导下，考虑在应用DAAs期间暂停与之有相互作用的药物，以避免发生DDI。对于没有使用治疗其他疾病药物的人群，需要提醒患者。在使用DAAs抗HCV期间，如果需要服用其他药物，应该咨询肝病医师、相关科室医师或临床药师，了解是否有潜在的DDI。 绝大多数中草药、中成药，尚缺乏与DAAs相关的DDI研究数据。除非极其特殊情况，应在服用DAAs前开始停用，在完成DAAs治疗14d后可以考虑恢复。所有的营养品和保健品也可能发生和DAAs的相互作用，影响DAAs的代谢。均应在服用DAAs前开始停用。 DAAs之间也可能存在相互作用，除了同一个制药企业的同一个复方组成DAAs以外，其他跨企业DAAs之间的相互作用大多还没有充分研究，不能随便组合。如果必须组合，请充分了解每一个DAAs的代谢途径，并在用药期间监测心脏、血液、肝脏、肾脏等相关的症状、体征(特别是生命体征)、心电图和实验室检查。 具体的管理流程见图1。 注：CYP.细胞色素P超家族 ▲图1慢性丙型肝炎患者直接抗病毒药物(DAAs)的药物相互作用(DDI)管理流程 3.1 DAAs应用前的管理 3.1.1 根据CHC患者的疾病状况选择适合患者的DAAs治疗方案 CHC患者在使用DAAs前，临床医师应详细询问患者是否合并其他疾病及是否使用治疗其他疾病的药物，以及可能存在的肝外表现。除此之外，还应考虑患者丙型肝炎基因分型、肝功能状态(是否有肝硬化、是否失代偿)、肾功能状态，是否应用过干扰素α联合利巴韦林治疗及其疗效、是否应用过DAAs及其疗效和不良反应。根据临床经验和临床情况，结合《丙型肝炎防治指南》(年更新版)、欧洲肝病研究协会《丙型肝炎治疗指南(年更新版)》，以及当地药物的可获得性、初步确定可以应用的治疗方案和DAAs。既往有HBV感染的人群，均可能在DAAs治疗期间或治疗后出现慢性HBV再激活。因此，在使用DAAs前，需筛查乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。若HBsAg呈阳性，使用DAAs前需检测HBVDNA，如果存在HBV复制，需根据CHB相关指南处理并监测HBVDNA载量和丙氨酸转氨酶(ALT)情况；如果服药前未检测出HBVDNA，在使用DAAs过程中也应监测HBVDNA载量和ALT的变化，按照相关指南进行抗HBV治疗。 3.1.2 了解患者合并基础疾病的具体情况及合并用药的数量、药物名称 仔细询问患者合并的其他疾病史、饮酒史和过敏史，获得患者应用药物(包括非处方药物、中草药、保健品、补品等)的所有信息；评估这些药物应用的必要性，停用非必须应用的药物。 3.1.3 查询相关工具 中文可以采用丙型肝炎DDI的APP(APPstore或应用商店搜索HCVDDI免费下载)，英文可以登录
