来自意大利Maggiore医院肾脏科的FabrizioFabrizi和PiergiorgioMessa医生在近期的CJASN杂志上发表了一篇关于伴有丙肝病毒（HCV）感染的慢性肾脏病（CKD）患者的治疗进展方面的综述。我们一起来学习一下相关内容。 全世界范围HCV感染的估测发病率是3%，在长期透析的患者中很常见。DOPPS研究发现，在发展中国家中HCV患者的比例是7.5%（/）。 持续HCV感染的患者有进展至肝硬化和肝癌的风险。近期的证据显示慢性HCV感染可能造成除肝脏以外多个器官和系统的严重后果。 在CKD患者中，慢性HCV的肝外活动性可以解释HCV感染和肾功能下降之间的关系。一项纵向研究的荟萃分析（纳入9项研究共计位患者）证实了在普通人群中血清学HCV抗体阳性与较高的CKD发病率之间的关系。此外，以干扰素（IFN）为基础的治疗方案能够在伴或不伴糖尿病的人群中延缓CKD进展或降低CKD的发病率。 有多种假设来解释HCV造成的肾脏损害，比如由HCV诱导的在肾脏水平的亚临床免疫复合物沉积或动脉粥样硬化加速。同样，慢性HCV通过多种直接或间接的生物学机制能促进动脉粥样硬化（图）。 HCV被纳入了维持性透析患者死亡的非传统性危险因素。一项纳入了45,名患者的临床研究的荟萃分析显示，血清HCV抗体阳性是长期透析患者死亡的一项独立而显著的危险因素。血清HCV抗体阳性的透析患者生存率较低的原因与多种因素相关，包括更高的心血管风险。 FabrizioFabrizi和PiergiorgioMessa等在透析人群中对血清HCV抗体阳性对心血管风险影响的更新分层分析显示，HCV感染对心血管死亡率的校正HR是.2。这项证据来源于总共纳入了名患者的四项大型调查。在肾功能正常的患者和透析患者中都证实了HCV与心血管风险增加之间的强力关联。 HCV抗体阳性的患者较高的心血管风险可能源于脂肪肝和胰岛素抵抗，导致了伴内皮功能不全的慢性和全身性炎症状态（图）。此外，胰岛素抵抗和肝脂肪变性可能导致代谢综合征的其它成分（如动脉高血压和血脂异常）的发生。 所有这些数据结果都要求对这些HCV抗体阳性的CKD患者进行抗病毒治疗，而不论其肝纤维化的分期或是否为肾移植的候选人。以前是用干扰素和利巴韦林治疗HCV，这两种药物都是经过肾脏排泄的，在肾功能受损的患者中需要减量应用。以干扰素为基础的方案的效果较差，透析患者中的不良反应率较高。因此DOPPS报道在HCV抗体阳性的常规透析患者中，使用以干扰素为基础治疗方案的比例很低（5%）。此外，干扰素为基础的方案与肾移植后较高的移植物排斥反应也有关.。 最近治疗丙肝的策略已经发生了革命性的变化，靶向于HCV特异性非结构蛋白的直接作用的抗病毒药物（DAA）的引入导致了丙肝病毒复制和感染的中断。 DAAs分类 非结构蛋白3/4A（NS3/4A）蛋白酶体抑制剂 NS5B核苷聚合酶抑制剂 NS5B非核苷聚合酶抑制剂 NS5A抑制剂。 DAAs将HCV变为了可治愈的感染，并包含了一些难以治疗的患者人群，比如伴CKD的患者、伴有混合性冷球蛋白综合征的患者、晚期肝脏疾病的患者和移植后的受者。 虽然早期CKD患者（eGFR≥30ml/min/.73m2）可以接受任意一种获批准的DAA为基础的治疗，但是晚期CKD患者（eGFR30ml/min/.73m2）和透析患者只能接受其中的3种DAA为基础的治疗。 在晚期肾功能不全患者中开展的第一项有关DAAs的安全性和有效性的研究如下：是一项纳入名HCV基因型型患者的3期随机双盲研究。口服elbasvir（NS5A抑制剂）和grazoprevir（NS3/4A蛋白酶体抑制剂）的复方制剂2周，结果立即治疗组有持续的病毒应答，并且99%是强化药代动力学人群。不良事件的发生率在立即治疗组和延迟治疗组相似（76%和84%）。 在晚期肾脏病患者中能产生较高的持续病毒应答率的另一项推荐治疗是PrOD方案（ritonavir利托那韦与增强的帕利他韦paritaprevir的复方制剂、奥比沙韦ombitasvir和达沙布韦dasabuvir），对HCV基因型b型的患者给药2周。对HCV基因型a型感染的患者，建议联合给予PrOD和利巴韦林作为优化治疗方案。 RUBY研究是一项单臂多中心研究，共纳入20例患者，研究PrOD方案联合或不联合利巴韦林在HCV基因型感染的CKD4-5期（包括血透）患者中的有效性和安全性。结果发现持续性病毒应答率是90%（8/20）。 EXPEDITION-4试验是最近一项评价DAAs在严重肾功能损害患者中活性的多中心、开放标签、3期的临床研究。纳入之前曾接受过或未接受过抗丙肝病毒治疗的代偿性肝硬化患者。在04名慢性HCV基因型～6型感染且处在CKD4～5期的患者中，评价了glecaprevir（NS3/4A蛋白酶体抑制剂）和pilbrentasvir（NS5A抑制剂）的复方制剂给药2周的安全性和有效性。持续性病毒应答率是98%（02/04），在24%的患者中报道了严重不良事件。但这些不良事件都不是药物相关性的。 Sofosbuvir是一种丙肝病毒NS5B聚合酶的核苷酸类似物抑制剂，由肾脏清除，未批准用于eGFR30ml/min/.73m2的患者中。Sofosbuvir奠定了当前最新抗HCV治疗方案的历程碑。治疗HCV合并晚期CKD患者这一不断增长的需求使得有些临床医生开始在晚期CKD患者中处方sofosbuvir。根据近期一项荟萃分析（纳入项临床研究共计名患者）的结果显示，停止抗病毒治疗2周后的持续病毒学应答为89%。 在HCV伴肾功能受损的患者中应用包含sofosbuvir的方案的有效性和安全性在HCV治疗性注册登记和网络研究中进行了评估，这是一项纵向观察性研究，名慢性丙型肝炎医院和社区中心，小部分（73名）患者有肾功能受损（eGFR45ml/min/.73m2）。与eGFR45ml/min/.73m2的患者相比，eGFR45ml/min/.73m2的患者更多的有贫血和肾功能恶化。目前正在慢性HCV感染的透析ESRD成人患者中进行一项2期临床试验来评价ledipasvir/sofosbuvir的有效性和安全性。 关于在晚期CKD中予以DAAs的治白癜风海口哪家医院好北京看白癜风哪里医院比较好
