赵丽颖身材恢复杨紫被黑戚薇双眼皮热巴粉丝 http://www.sanguoyanyia.com/qwfs/7111.html 作者 帕特里克·马塞林（PatrickMarcellin）皮尔·卡尔迪（PierreKaldy） 丙肝是由丙型肝炎病毒引起的传染病，主要传染途径有血液传播、性传播和母婴传播。年，丙型肝炎造成40万人死亡，其中15万人死于肝癌。世界卫生组织表示，由于数据缺失，丙型肝炎造成的实际死亡人数要超过上面的数字。 自年起，丙型肝炎在美国成了头号致死传染病，许多人死于丙型肝炎导致的肝癌或与肝硬化有关的肝功能衰竭；死于丙型肝炎的人数比包括艾滋病、结核病在内的其他60种传染病的致死人数加起来还多。 人类将要迎来丙型肝炎的死亡率高峰，因为根据世界卫生组织的数据，目前全世界有万人患有慢性丙型肝炎。丙型肝炎和酒精中毒是全世界肝脏移植手术的主要原因。 法国图尔大学U实验室的埃里克·皮弗和同事借助电子显微镜拍摄的丙型肝炎病毒颗粒，从中可见病毒表面包裹着一层脂质包膜，这层脂质包膜上的特定位置会显露病毒蛋白。（资料图/图） 由于大部分患者对自己的病情一无所知，控制丙型肝炎的任务非常棘手。我们估计，在那些患有慢性丙型肝炎的人群中，只有20%的人知道自己被感染了。雪上加霜的是，并不是所有丙型肝炎患者都会出现症状。 而一旦丙型肝炎病毒在人体内落地生根，这种慢性病可以在人体内潜伏几十年，然后才会首次出现肝脏损伤的症状。 不过，现在染上丙肝已不意味着前景凄凉了。这在7年前还完全无法想象，但如今我们已经可以在几周内治好大部分丙肝患者了，即使晚期患者也不在话下。这个成就要归功于药物研究领域的一系列突破：研究人员搞清楚了丙型肝炎病毒的结构，成功在体外重现了它们的感染过程，而且还找到了针对病毒在人体内增殖所需的酶的药物。 导致这种肝炎的既不是甲型肝炎病毒，也不是乙型肝炎病毒。在之后的10年里，生物学家一直尝试从患者体内将这种肝炎病毒分离出来，但一无所获。 年，美国凯龙（Chiron）制药公司的迈克尔·霍顿（MichaelHoughton）领导的研究团队借助一种新的分子生物学技术，终于识别出了丙型肝炎病毒。原来这是一种属于黃病毒科（寨卡病毒和登革热病毒都属于此科）的小型RNA病毒，而且它们仅仅编码10种蛋白质。 至此，研究人员终于可以研究这些蛋白质了，这也是让病毒失活的第一步。 研究者对感染进程中产生的病毒进行基因测序后发现，丙型肝炎病毒还有一个不为人所知的可怕特点：超强的变异性。和丙型肝炎病毒一样，另一种小型RNA病毒——艾滋病毒也具有这种性质。超强的变异性使得丙型肝炎病毒能够绕过免疫系统的识别机制，这让疫苗的研制变得更加棘手。 因为病毒都非常小，所以它们可以在肝细胞内快速复制。我们估计，一个感染者体内每天都会复制产生1万亿个新病毒，而这些病毒之间还存在细微的差异。面对病毒的庞大数量和变异性，宿主的防御机制很快就溃败了。 为了让免疫系统重整旗鼓，清除那些受感染的肝细胞，必须要找到能阻止病毒无休止复制的方法。一开始，研究人员拿丙型肝炎病毒一点办法也没有，因为无法在体外的肝细胞中培养这些病毒。此外，研究人员仅在一种模式动物——黑猩猩身上，重现了丙型肝炎病毒的感染过程。 不过，在研究病毒复制的过程中，研究者有了两个令人振奋的发现。首先，丙型肝炎病毒主要感染肝脏，药物很容易通过口服的方式到达这个器官。其次，与乙型肝炎病毒及艾滋病毒不同，丙型肝炎病毒只存在于细胞质中，不会常驻在细胞核或者细胞的基因组中。 由于这两个特点，我们有可能在人体内彻底清除丙肝病毒。本文作者帕特里克·马塞林在年证实了这一点，他用一种小型抗病毒蛋白质——干扰素α（IFN-α）对一些丙型肝炎患者进行了几个月的治疗，并治好了他们。 年，终于有一个大发现打开了丙肝病毒研究的局面。德国美茵茨大学的巴腾史拉格（RalfBartenschlager）的团队宣布，他们实现了丙型肝炎病毒基因组在细胞中的稳定复制。该团队发现，如果仅将部分病毒基因组引入人类肝癌细胞中，那么病毒就会开始自动复制。 在体外成功复制病毒，给了医药产业仔细研究丙型肝炎病毒和测试各类阻断药物的契机。但直到年，在一个日本患者体内发现了一类特殊的丙肝病毒后，研究者才在体外重现了病毒在人体肝细胞内的完整感染周期。该病毒能够避开细胞内部的抗病毒机制，毒性超强。不过，早在得到病毒的完整模型之前，研究者就开始测试不同的抗病毒方法了。 他们找到的第一个靶点是NS3，这是病毒基因组编码的一种重要蛋白质。丙型肝炎病毒的遗传物质是一个特殊的RNA分子，能编码一种长链前体蛋白，这种前体蛋白是由10种病毒蛋白构成的。 其中的NS3是一种蛋白酶，可以分解部分长链前体蛋白，从而把一些病毒蛋白释放出来。年，病毒学家得到了这种蛋白酶的晶体，从而得以更细致地研究它的结构。NS3在当时看来是一个完美的靶点，而且研究者可以参考此前艾滋病毒的研究经验。 不过，对丙型肝炎病毒的研究遇到了一个始料不及的障碍。研究者通过生物信息技术分析了NS3蛋白质的立体结构，发现这种分子没有任何可供抑制剂结合的“口袋”结构。因此有许多研究者转而开始寻找其他病毒蛋白质来充当药物靶点。然而，加拿大BoehringerIngelheim制药公司的化学家蒙特斯·布鲁内特（MontseBrunet）领导的团队却决定坚守阵地。 年，该团队合成了一种能够阻断NS3的分子。这种分子非常稳定，体积也小，因此可以通过口服吸收。初步临床测试结果非常理想，服用了这种名为BILN的药物后，病人血液中的病毒载量下降到了原来的千分之一，几乎无法被检出。和同时代的其他疗法相比，这是前所未闻的。 同时代的其他疗法主要依赖每周一次，连续24周或48周的IFN-α皮下注射，并且要搭配一种口服的抗病毒小分子药物利巴韦林（Ribavirin，可以增强IFN-α的疗效，机制未知）。IFN-α疗法对于基因2、3型的丙型肝炎病毒比较有用，但是对于基因1型的效果就难如人意了。基因1型是西方世界最常见的病毒株，仅有不到一半的被基因1型病毒感染的患者能用IFN-α疗法治愈。 而BILN这种NS3蛋白酶抑制剂对基因1型病毒感染相当有效。由于可以特异性阻断NS3，所以BILN不仅能阻碍丙型肝炎病毒的复制，还能阻止NS3蛋白酶对细胞防御机制的破坏。另外，和IFN-α相比，BILN的副作用更少。 其他一些实验室也跟风制造出了一系列新的NS3抑制剂，其中两种在年上市，分别叫做特拉匹韦（Telaprevir）和博赛泼维（Boceprevir）。 但光靠这3种口服新药还不足以根治丙型肝炎，因为这种病毒变异性太强，只需一个突变它就可以绕过药物的阻断。此外，这3种药物和许多药物不能共用，而且也有一些副作用。不过，如果将这3种药与旧疗法（IFN-α和利巴韦林）结合起来，就可以显著增加基因1型的治愈率，甚至可以挽救那些旧疗法无效的患者。 这是丙型肝炎病毒第一次在一种以它的某个成分为靶点的简单药物面前屈服。这些特异性抑制剂强大的疗效说明，对具有多重角色的病毒蛋白进行阻断，能够起到事半功倍的抗感染效果。直接作用抗病毒药物（Direct-actingantiviral，DAA）的时代已经到来，药物研发者开始了一场阻断其他病毒蛋白的竞赛，并带来了新的惊喜。 未完待续。。。。。。 来源：环球科学
