刘军连预约 https://baijiahao.baidu.com/s?id=1706947639382191464&wfr=spider&for=pc 编者按：丙型肝炎（简称丙肝）是一项严重的公共卫生威胁，如不及时治疗，部分患者将发展为肝硬化或肝癌。虽然丙肝已经可以实现治愈，但仍有很多患者未得到及时充分的筛查、诊断与治疗。年，三款重磅丙肝直接抗病毒药物（DAA）进入国家医保目录，让患者真正用得上药、买得起药。 自此之后，真实世界的丙肝诊治发生了怎样的变化？疗效是否达到临床随机对照试验（RCT）预期？安全性在真实世界研究（RWS）中是否有保障？是否摸索出一条可靠临床诊疗路径？《国际肝病》特别邀请首都医科医院贾继东教授解答以上问题。 问 RCTvs.RWS，孰优孰劣，能否互相替代？ 贾继东教授：我们都知道，一个新药要进入临床，需有临床研究证据才能获得国家监管部门的批准，一般采用严格的Ⅱ期或Ⅲ期RCT，甚至随机双盲、对照临床试验，与安慰剂对照或者与标准治疗对照，来评价一个药物是否有效以及疗效如何，我们称之为关键性的临床研究或临床试验。 关键随机对照临床研究是新药上市最关键且必须经过的一步，经此我们称之为内在真实性好。其优点是设计非常严密，对患者的选择比较均一，对于其他因素的控制比较严格。但是这一步也有缺点，例如正因患者的选择条件比较严格、患者比较均一，所以不能涵盖临床所有情况，包括年龄范围、不同合并疾病等。 在临床实践当中，患者的各种状态不够理想，例如患者的依从性、医生的监测等均可能不及临床试验，我们称这种状态为真实世界。真实世界反映的是另一个侧面，即观察临床研究结果能否外推，其是否适用于更广泛的人群。 除药物有效性外，安全性方面也是有待于更多的RWS来进一步地确认或者验证，因为部分发生率很低的不良事件在Ⅱ期或Ⅲ期临床研究中不一定能被发现，但是基于更大样本量的RWS就有可能发现。 所以，关键临床研究与真实世界研究二者是互补关系，不能互相代替。 问 在丙肝治疗领域有哪些真实世界研究值得我国临床借鉴？ 贾继东教授：丙肝确实是一个可以引起肝硬化、肝细胞癌等严重后果的慢性传染性疾病。可喜的是，我们现在能够通过短时间的口服药物治疗，达到绝大部分患者的临床治愈（或功能性治愈），这是传染病历史上，甚至是医学史上的一个非常了不起的成就。现在我们国家的丙肝治疗基本上都能够采用不包含干扰素的全口服抗病毒治疗，临床治愈率（或病毒学治愈率）提高到95%甚至更高的水平。 治疗丙肝的这类口服DAA在全世界范围内获批后开展了很多的真实世界研究，主要在欧美国家以及我们国家的香港和台湾地区，他们均医院或者基于医保的数据库，可以相对容易地将临床实践中的病例积攒起来，然后按照一定标准，整理和分析数据，得出结论，总体而言值得我们学习。 特别是美国退伍军人管理局针对不同人群，包括特殊人群进行的多项研究，证实了这类药物的疗效，欧洲也有类似的研究。这里我们要介绍的是来自我国台湾的真实世界研究。既往台湾学者基于较完善的全体居民健保体系数据库，开展了很多类似分析，最近他们报道了艾尔巴韦/格拉瑞韦这一抗丙肝病毒药物的真实世界研究结果[1]。 结果显示，在例遵循研究方案（PP）人群中，最终临床治愈率达到99.5%（图1）；合并慢性肾病4～5期患者%（/）实现SVR12。应该说真实世界疗效非常好，与前期关键临床研究在严格条件下得到的效果一致。 图1.PP人群的病毒学应答率 （引自发表文章） 在安全性方面，有22.3%患者有过不良事件（AE），但是往往相对比较轻，以乏力和恶心常见，没有特别严重或者不可预期的严重AE。尤其值得欣慰的是，例慢性肾病患者未出现特殊的不可预期的AE。所以，再一次显示艾尔巴韦/格拉瑞韦的安全性在真实世界当中也是很好的。 问 在真实临床诊疗中，您会如何综合考量为患者制定个体化方案？ 贾继东教授：经济状况是影响我国患者治疗选择的一个重要因素。经过各方面的不断努力，我国现有四款丙型肝炎口服DAA被纳入到医保范围。经过国家谈判，其价格降低了90%以上，是一个很了不起的成就，得到了世界卫生组织（WHO）等国际组织的高度赞赏。同时，这也是政府和企业实现良性互动，真正把科技发展，把改革开放红利惠及人民群众的具体表现。 我国丙肝患者以GT1b型居多，占总体丙肝患者的60%左右，这四个进医保的药物中，GT1b型用药价格更为优惠，是非1b型用药的1/2左右。从卫生经济学角度，我们现在还是支持根据基因型选择用药，同时医保政策也要求先检测丙肝基因型。所以，基因型检测是目前我国确诊患者用药前的第一步。 肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的重要器官，所以肝肾功能检测是抗病毒治疗前的重要评估内容。如果患者同时有严重的肾功能不全，特别是肾小球滤过率（eGFR）特别低的情况（＜30mL/min/1.73m2），我们需要选择肾脏安全性更好的DAA，例如艾尔巴韦/格拉瑞韦。对于合并慢性肾病4～5期和5D（透析）的GT1b型感染者，推荐选择艾尔巴韦/格拉瑞韦[2]。 此外，合并疾病及合并用药情况、HCVRNA定量检测和HBsAg也是需要评估的因素。对于有基础疾病合并用药多的患者，建议选择药物相互作用（DDI）风险较低的DAA。 总体而言，临床医生的选药，第一根据患者的病情；第二根据药物的特性；第三须从卫生经济学再考虑，遵守医保给我们制定的规则，最大限度地发挥整个医保资金的最大效益。当然即便患者自费，我们也会遵照这些原则，好钢用在刀刃上，最大限度地节约有限的医疗资源。 问 为加速我国消除HCV进程，您认为我们尚需在哪些方面发力？ 贾继东教授：在治疗方面，尚有较大努力空间。目前最重要的一个挑战是根据流行病学推算出的庞大人群数，以丙肝为例，我国有万～0万例，但这部分患者并非均登记在册，只有很少一部分被确诊且接受治疗，如何发现更多患者呢？需要通过各种手段积极宣传，使大家认知丙肝，主动参与丙肝筛查。 第一步，是高危人群筛查，例如曾经接受过血液制品、器官移植、长期血液透析或者有注射毒品史，以及各种不安全注射历史的人群，如此成本-效果比可能更好。 第二步，可以利用各种数据库，在医疗活动当中，例如各种有创操作之前，进行常规检测。经检测筛选出的丙肝患者，需及时在医疗系统内部实现有序转诊，即阳性患者转接到相应科室并接受进一步的检查或治疗。 第三步，进一步深入到社区、农村、机关单位、工厂学校，开展宣传动员工作，甚至大规模检测。 总体而言，实现WHO目标需要全社会各方面的努力。通过各种各样的努力，使更多的人了解丙肝，使已感染患者能够及时发现自己被感染。同时，我们也要积极地创造条件，给予已确诊患者最恰当的治疗，使其获得治愈。作为医务人员，我们应该至少在医疗活动当中积极地宣传和宣教，对于医疗活动当中发现的患者给予正确的诊断和治疗。如此，逐层推广，实现诊断率90%和治疗率80%的目标。 小结：在丙肝可治愈、治疗可报销的今天，我国丙肝患者的真实诊疗环境已经发生变化，治疗可及性大幅提高，防控形势向好。随着筛查和诊疗水平的提升，我国“消除丙肝”的力量将更为强大。艾尔巴韦/格拉瑞韦作为基因1b型患者医保指定用药，GT1b型治愈率高达98.6%，代偿期肝硬化也无须调整方案，对肾功能无显著影响，同时DDI风险低，是基因1b型慢性丙肝患者的优选用药之一，有望为消除丙肝提供强大助力。 参考文献： [1]ChengPN,etal.JMicrobiolImmunolInfect.May22;S-(20):-3 [2]丙型肝炎防治指南（年版）.中华临床感染病杂志.;27(12):-.
